T 细胞表面标志物 CD4 和 LAG-3 是分别促进和抑制细胞活性的相关蛋白。然而，尽管 LAG-3 作为一种可以作为癌症免疫治疗靶点的免疫检查点分子已开始受到认可，但只有 CD4 得到了很好的了解。

现在，由福井县立大学的日本研究人员 Fumio Takizawa 博士和藤田保健大学的 Johannes M. Dijkstra 博士领导的国际科学家小组对 CD4/LAG-3 家族进化进行了全面研究，得出的结论是 CD4、以及 LAG-3，在所有有颌脊椎动物物种中都是保守的，这反驳了之前关于鲨鱼不具有 CD4 的说法。

研究还发现 CD4 和 LAG-3 细胞质尾部的保守功能基序分别是用于细胞激活的 CxC/H 基序和用于细胞抑制的类似 ITIM 基序，支持了 CD4 和 LAG-3 的新兴模型通过竞争性结合激酶 LCK 发挥相反的功能。

Takizawa 及其同事发表在《免疫学前沿》上的这项研究以及其他人之前的研究似乎使研究人员更加了解 LAG-3 在人类和其他脊椎动物免疫系统中的关键作用和机制。

分化簇 4 (CD4) 是辅助 T 淋巴细胞表面著名的标记分子，它与 T 细胞受体链 α 和 β (TCRαβ) 以及 CD3 形成复合物。该复合物可以通过在 B 淋巴细胞或树突细胞上结合负载肽的主要组织相容性复合物 (MHC) II 类来刺激。这通过促进细胞内激酶 LCK 与 CD4 胞质尾基序 CxC/H(单字母氨基酸代码)的结合来诱导 T 细胞激活，从而通过 CD3 胞质尾部的磷酸化启动激活级联。

淋巴细胞激活基因 3(LAG-3、CD223)与 CD4 密切相关，也与 MHC II 类结合，并且在许多物种的基因组中，CD4 和 LAG-3 基因串联组织。然而，与 CD4(PubMed 数据库中的 188,519 个搜索匹配)相比，LAG-3 的研究很少(2,637 个搜索匹配)。

造成这种差异的原因是，与 CD4 不同，LAG-3 不是主要免疫细胞谱系的方便标记，而是主要是在激活的 CD4+或 CD8+T 细胞上表达的激活标记(CD8 是细胞毒性T细胞)作为一种安全制动器。直到最近，人们对 LAG-3 的兴趣才有所增加，因为与 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 一样，它是一种免疫检查点分子，在癌症免疫治疗过程中可以被抗体靶向，从而增强免疫反应。