自闭症谱系障碍(ASD)是一种发育障碍，患者大脑中的差异会导致一系列行为改变，包括语言、社交沟通、多动症和重复性动作问题。科学家正试图逐个基因、逐个神经元地梳理出这些特定关联。
其中一个基因是Astrotactin2(ASTN2)。2018年，洛克菲勒大学发育神经生物学实验室的研究人员发现，该基因产生的蛋白质缺陷会破坏患有神经发育障碍的儿童小脑回路。
现在，同一实验室发现，完全敲除该基因会导致自闭症的几种典型行为。正如他们在《美国国家科学院院刊》上发表的一篇新论文中所描述的那样，缺乏ASTN2的小鼠在四个关键方面表现出与野生型同窝小鼠截然不同的行为：它们发声和社交较少，但行为更加活跃和重复。
“所有这些特征在自闭症患者身上都有相似之处，”论文第一作者米查琳娜·汉泽尔说。“除了这些行为之外，我们还发现小脑的结构和生理变化。”
“这是神经科学领域的一项重大发现，”实验室负责人玛丽·E·哈滕(MaryE.Hatten)表示，她的研究工作几十年来一直专注于大脑的这一区域。“它还强调了小脑具有与其运动功能完全独立的认知功能这一新兴理论。”
意想不到的角色
2010年，哈滕的实验室发现，ASTN2基因产生的蛋白质有助于引导神经元在小脑发育过程中迁移并形成其结构。在2018年的研究中，他们研究了一个家庭，其中三个孩子都患有神经发育障碍和ASTN2突变。他们发现，在发育的大脑中，这些蛋白质具有类似的引导作用：它们通过将受体从神经表面引导出来，为新受体的旋转腾出空间，从而保持神经元之间的化学对话。
在基因突变的情况下，蛋白质无法发挥作用，受体堆积，导致交通堵塞，阻碍神经元连接和交流。这种影响可以从儿童的疾病中看出，包括智力障碍、语言发育迟缓、注意力缺陷多动症和自闭症。
这一发现是越来越多的证据的一部分，表明小脑——大脑中最古老的皮质结构——不仅对运动控制很重要，而且对语言、认知和社会行为也很重要。
在目前的研究中，汉泽尔想要了解ASTN2基因完全缺失对小脑结构和行为有何影响。汉泽尔与研究合著者、哈滕实验室前博士后扎奇·霍恩合作，并在威尔康奈尔医学院的肖庆功的帮助下，花了两年时间创造了一种缺乏ASTN2的基因敲除小鼠，然后研究了幼鼠和成年小鼠的大脑和活动。
基因敲除小鼠参与了几项非侵入性行为实验，以了解它们与野生型小鼠相比的情况。基因敲除小鼠在所有实验中都表现出了明显不同的特征。
在一项研究中，研究人员短暂地将幼鼠隔离，然后使用超声波发声测量它们呼唤母亲的频率。这些声音是小鼠社交行为和交流的关键部分，也是研究人员评估与人类语言技能相似性的最佳指标之一。
野生型幼崽能迅速用复杂的、音调变化的声音呼唤它们的母亲，而被基因敲除的幼崽则在有限的音调范围内发出较少、较短的叫声。
汉泽尔说，自闭症患者中也存在类似的沟通问题。“这是最明显的特征之一，但它存在于不同的范围内，”她说。“有些自闭症患者听不懂隐喻，而另一些人会重复他们无意中听到的语言，还有一些人根本不说话。”
在另一项实验中，研究人员测试了ASTN2小鼠如何与熟悉和不熟悉的小鼠互动。它们更喜欢与熟悉的小鼠互动，而不是与不熟悉的小鼠互动。相比之下，野生型小鼠总是选择新面孔这种社交新奇事物。
汉泽尔补充道，这与人类自闭症患者的行为也有相似之处，即不愿意接触陌生的环境和普通人。“这是一个非常重要的结果，因为它表明，携带基因敲除突变的小鼠不喜欢社交新奇，更喜欢和熟悉的小鼠呆在一起，这与自闭症患者的情况相对应，他们往往不太喜欢新的社交互动，而不喜欢熟悉的社交互动。”
在第三个实验中，两种小鼠都被允许自由探索一个开放空间，持续一小时。ASTN2小鼠行走的距离比其他小鼠长得多，重复行为(如原地转圈)的发生率也高出40%。多动症和重复行为都是ASD的常见特征。
大脑区域之间的沟通不畅
当他们分析ASTN2小鼠的大脑时，他们发现小脑中有一些微小但显然很强大的结构和生理变化。其中一个变化是，大型神经元浦肯野细胞具有更高的树突棘密度，这些结构上分布着发送神经信号的突触。但他们只在小脑的不同区域检测到了这种变化。“例如，我们发现最大的差异出现在小脑后蚓部区域，该区域控制重复和不灵活的行为，”汉泽尔说。
科学家还发现，有助于细胞迁移的未成熟树突棘(即丝状伪足)的数量和伯格曼神经胶质纤维的体积减少。
“这些差异非常微妙，但它们显然影响了小鼠的行为，”哈滕说。“这些变化可能改变了小脑与大脑其他部分之间的沟通。”
未来，研究人员计划研究人类小脑细胞，这些细胞是他们用六年时间从干细胞中培育出来的，以及该家庭在2018年的研究中捐赠的具有ASTN2突变的细胞。
哈滕说：“我们想看看是否能在人类细胞中找到与小鼠细胞相似的差异。”
她继续说道：“我们还想研究与自闭症相关的其他基因的详细生物学特性。这些基因有几十种，但并没有公认的共同点将它们联系在一起。我们很高兴能够详细展示ASTN2的作用，但还有更多的基因需要研究。”