圣裘德儿童研究医院的科学家揭示了两种帕金森病相关蛋白质的复杂结构，这两种蛋白质都与迟发性病例有关。富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 是一种蛋白激酶，可在称为磷酸化的过程中修饰其他蛋白质;Rab29 是调节细胞运输的 Rab GTPase 家族的成员，可调节 LRRK2 的活性。

Rab29 和 LRRK2 如何协同作用导致帕金森病仍不清楚。St. Jude 研究人员确定了 LRRK2 与 Rab29 结合的结构，揭示了 LRRK2 调控背后的奥秘，并为药物设计提供了启示。

这项工作今天发表在《科学》杂志上。

帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，影响 1-2% 的 65 岁以上人口。与该疾病的遗传联系众所周知，大约 15% 的病例有家族史。虽然与该疾病相关的基因有很多，但 LRRK2 突变是最常见的原因之一。由于其尺寸较大，对 LRRK2 的结构研究一直很麻烦。

“这种蛋白质的研究极具挑战性，”通讯作者、圣裘德结构生物学系的 Ji Sun 博士说。

尽管存在这些困难，Sun 和他的团队还是于 2021 年在Cell上首次提出了全长 LRRK2 的结构。

“在第一篇论文中，我们获得了 LRRK2 的结构，但该结构显示出非活性构象，”Sun 解释道。蛋白质通常有活性和非活性形式，受不同的细胞信号调节。有时，需要与另一种蛋白质结合才能触发结构变化，将蛋白质从非活性形状转变为活性形状。“所以我们开始思考，“我们有 LRRK2 的一个关键状态。我们能得到它的活性构象吗?’”